Skuteczność Ondansetronu (Gr 38032F) i roli serotoniny w indukowanych przez cisplatynę nudnościach i wymiotach ad 7

W niniejszym badaniu wykazaliśmy, że ondansetron, selektywny antagonista receptorów S3 serotoniny, hamuje intensywne nudności i wymioty wywołane chemioterapią cisplatyną. Skuteczność przeciwwymiotna metoklopramidu może również wynikać z jego zdolności do blokowania receptorów S3 serotoniny. Poniższe obserwacje potwierdzają hipotezę mediacji serotoniny (ryc. 3): u fretek, wstępne leczenie para-chlorofenyloalaniną, inhibitorem syntezy serotoniny, zapobiegały wymiotom wywołanym cisplatyną35; i u ludzi wydalanie z moczem -HIAA wzrastało równolegle z rozwojem nudności i wymiotów po wlewie cisplatyny (obecne badania). Receptory S3 serotoniny (znane również jako receptory M) zostały wykazane we współczulnych i przywspółczulnych neuronach i neuronach neuronowych, w neuronach czuciowych w jelitowym układzie nerwowym iw ośrodkowym układzie nerwowym.36 37 38 39 40 W obwodowych włóknach nerwowych aktywacja receptorów S3 przez serotoninę indukuje depolaryzację i zwiększa aktywność nerwową, efekt blokowany przez antagonistów receptorów S3.37, 38, 41 Ponad 80 procent całkowitego serotoniny w organizmie jest obecne w przewodzie pokarmowym, 42 znajduje się w komórkach enterochromafinowych warstwa błony śluzowej, z niewielkimi tylko ilościami w błonie podśluzowej, mięśniach i splotie mięśniowym.43 44 45 46 47 Oszacowano, że ludzki przewód pokarmowy zawiera od 4 do 8 mg serotoniny; jego okres półtrwania wynosi od 7 do 12 godzin. 48, 49 Dostępne dowody wskazują, że 5-HIAA w moczu pochodzi głównie z serotoniny w przewodzie pokarmowym.42, 50 51 52
Na podstawie tych wyników znaczny wzrost wydzielania 5-HIAA z moczem (1,4 do 1,9 mg w ciągu 6 godzin) obserwowany po infuzji cisplatyny powinien odzwierciedlać ilość serotoniny uwolnionej z komórek enterochromafinowych. Potwierdza to obserwacja, że na zawartość serotoniny w płytkach nie miały wpływu dwie do ośmiu godzin po podaniu cisplatyny (Cubeddu LX: niepublikowane obserwacje). Uwolniona serotonina może stymulować włókna doprowadzające i inicjować sygnały sensoryczne do strefy aktywacji chemoreceptorów, centrum wymiotów lub obu, wywołując nudności i wymioty. Wydaje się, że sygnały czuciowe przemieszczają się przez nerw błędny i większy nerw splanchynowy, ponieważ badania na fretkach wykazały, że odnerwienie trzewi brzusznych za pomocą obustronnej vagotomii brzusznej i odcinka większego nerwu splanczowego zniosło wymioty wywołane cisplatyną16 (ryc. 3). Ten działający model wyjaśniłby początkowy okres intensywnych nudności i wymiotów po chemioterapii cisplatyną i bardzo wysokiej skuteczności przeciwwymiotnej ondansetronu. Wysokie stężenia receptorów S3 w serotoninie zostały zademonstrowane w obszarze regionu jądra postrakowego (tractus solitarii) regionu 38. Wyniki te sugerują, że ondansetron może mieć również centralne miejsce działania.
Finansowanie i ujawnianie informacji
Obsługiwane przez dotację od Glaxo Inc. na Grupo de Investigaciones ClinicoTerapéuticas Florida.
Jesteśmy wdzięczni panu Juanowi Malave za cenną pomoc techniczną dla dr. C. de Johgn, U. Dos Ramos, H.-J. Goldsztajn, Z. Pastran, G. Rojas-Martinez i G Velazqueza za współpracę przy rekrutacji pacjentów, z N. Barriosem, I. Dominguezem, S. Larą, R. Aponte i L. Urbaneja w sprawie pomocy pielęgniarskiej, oraz Alison Richard za pomoc w przygotowaniu manuskryptu.
Author Affiliations
Z Wydziału Farmakologii Klinicznej, Katedra Farmakologii, University of North Carolina w Chapel Hill (LXC); Wydział Farmakologii, Centralny Uniwersytet Wenezueli (ISH) i Szpital Perez Carreno w Caracas (NTF), Caracas, Wenezuela; oraz Glaxo Inc., Research Triangle Park, NC (ALF) Prośby o przedruk do Dr. Cubeddu na Wydziale Farmakologii, Centralny Uniwersytet Wenezueli, Apartado Nueva Granada, Caracas, Wenezuela.

[więcej w: niespojenie łuku s1, koramed plewiska, zla chrzanów ]